Este artigo é assinado pelo Dr. Evanius Wiermann, oncologista e presidente da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) e o texto foi originalmente publicado na edição 3 da Revista Onco & Uro. 

 

O cenário terapêutico do câncer de próstata tem mudado radicalmente nos últimos anos e vários conceitos têm sido revisitados e modificados com o conhecimento mais aprofundado da biologia molecular desta doença, em especial do receptor de andrógeno, um biomarcador seminal nesta patologia. Mas, recentemente, um estudo trouxe mais um grande avanço neste complexo contexto que tem se tornado o sequenciamento de terapias nos pacientes com doença maligna metastática.

Até agora o único tratamento inicial aprovado para pacientes com doença avançada é a supressão hormonal cirúrgica ou química associada ou não a uso de antiandrogênios periféricos. Tal estratégia já se encontra fundamentada em diversos estudos que saem do escopo deste texto e que já se encontra incorporada na prática uro-oncológica geral.

No ano passado, foram publicados os dados do estudo francês GETUG 15, que demonstraram que em 385 pacientes aleatórios para receber hormonioterapia isolada ou associada a até nove ciclos de Docetaxel 75mg/m² a cada 21 dias, observou-se que, a despeito dos cinco meses de diferença em favor do braço combinado, este dado não foi estatisticamente significativo. Apesar disto, outros parâmetros como sobrevida livre de progressão clínica e radiológica foram positivos, o que ajuda a chancelar o conceito do estudo a ser discutido.

 

O uso do Docetaxel no câncer de próstata metastático

 

Uma mudança radical de paradigma terapêutico na abordagem de pacientes com tumores avançados de próstata acaba de ocorrer. Pela primeira vez, intervenção precoce quimioterápica agressiva obteve um grande efeito tanto nos desfechos de sobrevida livre de progressão quanto em sobrevida global, sendo este o objetivo primário do estudo. Baseado no estudo Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG-ACRIG) 3805 apresentado na 50ª edição anual do Congresso da Sociedade Americana do Oncologia Clínica pelo Dr. Christopher Sweeney, patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer americano, no qual a adição de seis ciclos do medicamento docetaxel administrados concomitantemente à terapia de privação androgênica (ADT) prolongou o tempo mediano para progressão sintomática ou radiológica em 13 meses e a sobrevida mediana em 14 meses, elevando o índice de sobrevida geral a cinco anos em 22%, com as curvas demonstrando uma separação progressiva com avançar do seguimento do estudo. Para pacientes com doença de alto volume (metástases viscerais ou no mínimo quatro lesões ósseas, sendo pelo menos uma delas no esqueleto apendicular, que inclui costelas e clavículas com doença presente ou não no eixo axial), a mediana de sobrevida global aumentou em impressionantes 17 meses, o que equivale a uma redução de 40% no risco de morte. Da mesma maneira, todos os desfechos secundários do estudo até agora disponíveis foram melhorados.

Este dado foi obtido a partir de uma análise interina planejada em outubro de 2013 que demonstrou que os critérios pré-especificados de significância já haviam sido obtidos e os dados foram tornados públicos num press release. A apresentação do ASCO incluiu dados até janeiro de 2014, com uma mediana de seguimento de 29 meses.

Esta certamente foi a maior aquisição terapêutica em cenário de doença sensível a castração desde 1940. Neste estudo de oito anos, que envolveu 790 pacientes que foram aleatorizados com doença metastática com índice performance status(PS) de 0 a 2 (sendo que os com PS2 apenas se devido à doença oncológica e não por outros fatores), com funções orgânicas adequadas para receber Docetaxel, mas que nunca receberam esta droga antes. Os pacientes podiam receber tratamento hormonal por até 120 dias da entrada no estudo, bem como podiam ter recebido ADT prévia em caráter adjuvante por no máximo 24 meses e sem progressão de doença dentro de 12 meses do término da mesma..

O grupo controle deste estudo chamado CHAARTED (Chemo Hormonal Therapy versus Androgen Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in Prostate Cancer) não foi muito discrepante dos controles históricos, com uma mediana de sobrevida para este grupo de 44 meses, não muito diferente de outros estudos clássicos, como o do SWOG(SouthwestOncologyGroup) 9346 ou do MRC (Medical Research Council) PRO3, que compararam bloqueio contínuo a intermitente neste cenário, tornando-o bastante confiável.

Dos homens que entraram no estudo, 70% eram assintomáticos (PS 0) e apenas 1,5% apresentavam PS 2, 65% tinham doença de grande volume, 68% tinham tumores com escores de Gleason de 8 a 10, e o nível mediano de antígeno prostático específico (PSA) à entrada era de 56ng/dl. Terapia prévia era prostatectomia em 20% dos casos, irradiação em 7%, ADT adjuvante em 5%, sendo que a maioria dos pacientes se apresentava com doença metastática de novo, virgens de qualquer terapia.

A despeito disto, o paciente de inclusão no estudo não é muito frequente, tanto que o protocolo original apenas previa a inclusão de pacientes com doença de grande volume, mas sofreu uma emenda durante seu decurso para permitir o recrutamento daqueles com menor volume. Estima-se nos Estados Unidos que este subgrupo de pacientes seja algo em torno de 4%, mas temos dados estimando algo em torno de 60% na Índia, por exemplo. Aqui no Brasil, os dados do INCA (Instituto Nacional do Câncer) prevêem um total de 70 mil novos casos para o ano de 2014, mas não temos uma estatística correta sobre qual seria nossa incidência desta condição específica de pacientes do estudo, mas creio que seja uma proporção maior que a apresentada na América do Norte, dado que não temos um programa de rastreamento tão bem estabelecido.

A edição do ASCO de 2014 ainda trouxe outros dados interessantes, confirmando que as metástases viscerais certamente carreiam um pior prognóstico comparado a lesões secundárias ósseas e de partes moles. Além disto, nem toda metástase visceral se comporta da mesma maneira, com as lesões hepáticas tendo o pior prognóstico, mesmo quando comparado a lesões pulmonares.

 

Extensão de sobrevida

Até o momento, o câncer prostático metastático era considerado uma doença indolente que deveria ser tratada cuidadosamente com terapias que minimizassem ao máximo possível a toxicidade. ADT precoce em pacientes assintomáticos não produziram ganho significativo de sobrevida a 4 anos no estudo inglês MRC PRO3, o que significa que nem sempre tratamos aqueles com doença avançada assintomática, poupando-lhes da fadiga, sarcopenia, osteoporose e alterações sexuais secundárias ao bloqueio hormonal.

Reservamos o uso de quimioterápicos como docetaxel e cabazitaxel para tratamentos sucessivos após falha a castração, cada um dos quais agregou um benefício em torno de três meses de sobrevida. Mais recentemente, abiraterona, enzalutamida e radium-223 também produziram aumentos de três a cinco meses quando administrados como agentes isolados sequencialmente. Todo homem com uma neoplasia metastática deve receber decetaxel em algum momento de sua terapia e este estudo argumenta que devemos fazê-lo mais precocemente em um grupo específico de pacientes.

 

O docetaxel e o tratamento hormonal

Pode ser que administrar docetaxel precocemente a homens assintomáticos ou pouco sintomáticos funcione melhor, pois estes estariam geralmente em melhor forma e com melhor tolerância aos efeitos adversos da droga. Uma prova disto é que em torno de 85% dos pacientes do estudo alocados no braço experimental conseguiram completar os seis ciclos propostos e apenas 74% deles tiveram qualquer modificação de sua dose padrão.

Pode ser que ADT funcione melhor se o docetaxel esteja presente concomitantemente para reduzir a população de células tumorais andrógeno-independentes ou mesmo para que células que eram marginalmente sensíveis a um tratamento fossem tornadas mais sensibilizadas pela presença sinérgica da outra droga. Todos estes modelos podem ser muito fáceis de serem provados in vitro, mas muito difíceis no contexto clínico geral de homens doentes. Assim sendo, todas são conjecturas hipotéticas a serem provadas e esclarecidas com o passar do tempo e análises translacionais associadas, bem como com a chegada de outros estudos em andamento, como o STAMPEDE, um estudo britânico que pretende recrutar 5000 homens em um de seus sete braços e que também está avaliando a estratégia quimiohormonal precoce, e cujos resultados esperamos que estejam disponíveis em curto prazo, apesar de duvidar que venham de qualquer forma ofuscar a magnitude dos achados do CHAARTED.

 

Mudança de paradigma

Qualquer homem se apresentando com câncer prostático com doença metastática de grande volume deve ser encorajado a aceitar receber docetaxel concomitante ao início de sua ADT (sabendo que o estudo aceitava pacientes que já o houvessem iniciado há pelo menos quatro meses), com a promessa de que esta associação poderá trazer um benefício importante de sobrevida a ele. Homens com doença de pequeno volume também tiveram uma redução similar de 37% no risco de morte, mas que pelo pequeno número de eventos acontecidos neste subgrupo de melhor prognóstico e também pelo menor número de pacientes representados no estudo, não se conseguiu ainda demonstrar significância estatística. Este dado está em consonância com os do estudo francês GETUG-AFU 15, que foi globalmente negativo tendo incluindo a maior parte de pacientes com doença de pequeno volume, apesar de ter apresentado uma diferença estatisticamente relevante na sobrevida livre de progressão há dois anos. Para pacientes deste grupo de menor volume tumoral, especialmente para aqueles mais jovens com doença com escore de Gleason abaixo de 8, para os quais o benefício de redução de mortalidade parece ter sido maior, baseado no hazardratio, poder-se-ia discutir individualmente a terapia combinada precoce principalmente naqueles muito sintomáticos do ponto de vista álgico. Este dado de benefício em pacientes com doença mais bem diferenciada (Gleason<8) também foi visto em outro estudo apresentado no ASCO, o GETUG-AFU 12, que tratando pacientes com câncer de próstata de alto risco em caráter adjuvante ainda mais precoce, conseguiu verificar um benefício maior no subgrupo com doença melhor diferenciada, a despeito do se tratar de um estudo negativo do ponto de vista de sobrevida global.

 

O aprendizado

No momento, nós temos um entendimento muito rudimentar e precoce de quem devemos tratar com a adição do docetaxel à abordagem inicial ablativa, de quando começar o tratamento no curso de uma doença prostática conhecida que não foi curada, de quando interromper o docetaxel (lembrando que a escolha de 6 ciclos a cada 3 semanas foi completamente arbitrária), e de quando mudar para uma segunda linha na ausência de sintomas ou mesmo como integrar tecnologias novas como o radium-223 neste contexto. Apesar dos tratamentos subsequentes nos dois braços estudados do CHAARTED terem sido bem balanceados, houve pequenas exceções quanto ao uso de quimioterapia com docetaxel posterior, que foi maior no braço que inicialmente fez uso só da ablação androgênica, e o de cabazitaxel, um pouco maior como terapia subsequente no braço combinado, o que não justifica a diferença de resultados encontrados.

Nós claramente não aprendemos ainda que a administração mais precoce do docetaxel possa efetivamente mudar a história de homens que tenham um PSA sérico detectável após um tratamento local e sem evidências clínicas ou imaginológicas de doença (recidiva bioquímica), como interessado no estudo GETUG-AFU 12, que apesar de mostrar alguns dados sugestivos de benefício limítrofe em pacientes de alto risco, ainda não foram suficientemente fortes para mudar nossa prática diária no que se refere a este grupo de pacientes.

 

As lacunas do CHAARTED

Não há indícios, pelos dados apresentados, de que mesmo uma pequena fração dos homens que participaram do estudo tenham sido curados, ou de que a curva de sobrevida esteja atingindo um platô, o que poderia indicar que alguns pacientes estariam sendo eventualmente curados. O uso precoce do docetaxel representa um refinamento e uma melhora na terapia paliativa do que continua sendo uma doença uniformemente fatal, a despeito de comportamentos biólogos distintos, representados pelos subgrupos de diferentes volumes tumorais, que se comportam como um biomarcador prognóstico e algo preditivo, pelo menos de benefício a curto prazo da terapia combinada no subgrupo de grande volume. Por enquanto, os únicos pacientes poupados da morte por neoplasia prostática avançada são aqueles que por outro motivo falecem antes que a própria doença maligna o faça. Os investigadores do estudo CHAARTED descreveram que 17% das mortes dos participantes não foram relacionadas à doença de base, a despeito de ainda não termos curado estes indivíduos. Aguardamos agora ansiosamente os dados de qualidade de vida por vir, para entender o quão melhor serão os dias restantes dos pacientes sem adição aos outros benefícios já relatados.

 

Importância

Os achados do estudo CHAARTED são muito importantes, certamente os que mais mudarão a conduta terapêutica desde o advento da hormonioterapia nesta situação de hormônio-dependência e podem servir de exemplos para estudos em outros tumores endocrinamente dependentes dos adultos, como o câncer de mama. O modelo de tratamento destes tumores avançados dependentes de receptores hormonais, seja prostático ou mamário, tem sido o de minimizar os efeitos colaterais e as terapias são ofertadas sequencialmente uma de cada vez pelo maior tempo possível. Não há este mesmo tipo de conceito de estudo de que adicionar quimioterapia à hormonioterapia ablativa inicial em na doença mamária avançada em pacientes na pré-menopausa possa estender a sobrevida global. Em adjuvância, temos alguns indícios de que associar moduladores seletivos dos receptores endócrinos possa inclusive ser deletério, a despeito do fato de que outros estudos confirmam que o benefício da quimioterapia nas pacientes com receptores hormonais positivos seja otimizado naquelas que desenvolvem amenorréia no decurso de seu tratamento. Câncer prostático metastático sempre foiconsiderado uma doença mais sensível à abordagem hormonal inicial que o câncer de mama avançado. Talvez agora devamos considerar o câncer prostático uma doença mais sensível a todo tipo de tratamento sistêmico. Da mesma forma, outros estudos podem ser considerados interagindo novas drogas como abiraterona, enzalutamida ou radium-223 à quimioterapia em outros cenários da doença para avaliar esta potencial sinergia.

 

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Referências

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4.      National Institutes of Health. NIH-funded study shows increased survival in men with metastatic prostate cancer who receive chemotherapy when starting hormone therapy. December 5, 2013. http://www.nih.gov/news/health/dec2013/nci-05.htm. .

5.      Halabi S, Kelly WK, Zhou H, et al. The site of visceral metastases (mets) to predict overall survival (OS) in castration-resistant prostate cancer (CRPC) patients (pts): A meta-analysis of five phase III trials. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30-June 3, 2014; Chicago, Illinois.Abstract 5002.

6.      Gravis G, Fizazi K, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial [published online January 8, 2013]. Lancet Oncol. 2013;14(2):149-158.

7.      NIH Clinical Trials Registry. www.ClinicalTrials.gov website. Clinical trials identifier: NCT00268476. Updated February 25, 2013. Accessed August 7, 2014.